MM3122៖ បេក្ខជននាំមុខសម្រាប់ថ្នាំប្រឆាំងវីរុសប្រលោមលោកប្រឆាំងនឹង COVID-19

TMPRSS2 គឺជា​គោលដៅ​ឱសថ​ដ៏​សំខាន់​មួយ​ដើម្បី​បង្កើត​ថ្នាំ​ប្រឆាំង​មេរោគ​ប្រឆាំង​នឹង​កូវីដ-១៩។ MM19 គឺជាបេក្ខជននាំមុខដែលបានបង្ហាញលទ្ធផលដ៏ជោគជ័យនៅក្នុង vitro និងនៅក្នុងគំរូសត្វ។  

Hunt កំពុងបើកសម្រាប់ការរកឃើញប្រលោមលោក ប្រឆាំងនឹងមេរោគ ថ្នាំ ប្រឆាំងនឹងជំងឺកូវីដ-១៩ ដែលជាជំងឺដែលបានបង្កើតការបំផ្លិចបំផ្លាញក្នុងរយៈពេល 19 ឆ្នាំចុងក្រោយនេះ និងបានធ្វើឱ្យសេដ្ឋកិច្ចនៃប្រទេសមួយចំនួនក្នុងពិភពលោកធ្លាក់ចុះ។ អ្នកទទួល ACE2 និងប្រភេទទី 2 transmembrane serine proteases (TMPRSS2) ទាំងពីរតំណាងឱ្យគោលដៅដ៏ល្អសម្រាប់ការរកឃើញថ្នាំ ព្រោះវាទាំងពីរជួយសម្រួលដល់ការចូលទៅក្នុងកោសិការ epithelial សួត។¹. ដែន receptor-binding domain (RBD) នៃ ជំងឺ SARS-CoV-2 មេរោគភ្ជាប់ខ្លួនវាទៅនឹង ACE2 receptor ហើយប្រូតេអ៊ីន TMPRSS2 ជួយបំបែកប្រូតេអ៊ីន spike (S) នៃមេរោគ ដោយហេតុនេះចាប់ផ្តើមការបញ្ចូលមេរោគ និងជួយឱ្យគេចចេញពីប្រព័ន្ធភាពស៊ាំផងដែរ។². អត្ថបទពិនិត្យឡើងវិញនេះនឹងផ្តោតលើតួនាទី និងការបញ្ចេញមតិរបស់ TMPRSS2 នៅក្នុងមនុស្ស និងមូលហេតុដែលវាបង្ហាញជាគោលដៅព្យាបាលដ៏គួរឱ្យទាក់ទាញសម្រាប់ការបង្កើតថ្នាំទប់ស្កាត់ និងការអភិវឌ្ឍន៍ MM3122³, រឿង​ប្រលោមលោក​មួយ ឱសថ ដែលដើរតួជាអ្នកទប់ស្កាត់ TMPRSS2 ។ 

TMPRSS2 ជាកម្មសិទ្ធិរបស់សមាជិកនៃក្រុមគ្រួសារ serine protease ហើយទទួលខុសត្រូវចំពោះដំណើរការរោគសាស្ត្រ និងសរីរវិទ្យាជាច្រើនដែលកើតឡើងនៅក្នុងខ្លួនមនុស្ស។ TMPRSS2 កាត់ និងធ្វើឱ្យប្រូតេអ៊ីន SARS-CoV-2 Spike សកម្ម កំឡុងពេលលាយភ្នាស ដោយហេតុនេះបង្កើនការបញ្ចូលមេរោគទៅក្នុងកោសិកាម៉ាស៊ីន។ ការសិក្សាបានភ្ជាប់ភាពខុសគ្នានៃហ្សែន ភាពខុសគ្នាយេនឌ័រ និងគំរូនៃការបញ្ចេញមតិរបស់ TMPRSS2 ជាមួយនឹងភាពងាយទទួល និងភាពធ្ងន់ធ្ងរនៃ កូវីដ 19 ជំងឺ។ វាត្រូវបានបង្ហាញថាសកម្មភាព TMPRSS2 មានកម្រិតខ្ពស់នៅក្នុងប្រជាជនអ៊ីតាលីជាងសមភាគីអាស៊ីបូព៌ា និងអឺរ៉ុប ដែលនាំទៅដល់កម្រិតខ្ពស់នៃការស្លាប់ និងភាពធ្ងន់ធ្ងរនៃជំងឺ COVID-19 នៅក្នុងប្រទេសអ៊ីតាលី។⁴. លើសពីនេះ ការបញ្ចេញមតិរបស់ TMPRSS2 កើនឡើងតាមអាយុ ដែលធ្វើឲ្យមនុស្សចាស់ងាយរងគ្រោះដោយសារ COVID-19⁵. ការសិក្សាមួយផ្សេងទៀតបានបង្ហាញថាកម្រិតអ័រម៉ូនតេស្តូស្តេរ៉ូនខ្ពស់ត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ទៅនឹងការកើនឡើងនៃការបញ្ចេញមតិ TMPRSS2¹ដោយហេតុនេះធ្វើឱ្យប្រជាជនបុរសកាន់តែងាយរងគ្រោះទៅនឹងជំងឺកូវីដ-១៩ ខុសពីស្ត្រីនៃក្រុមមនុស្សចាស់។ ការបង្ហាញកាន់តែខ្ពស់នៃ TMPRSS19 ត្រូវបានជាប់ពាក់ព័ន្ធក្នុងការវិវត្តនៃជំងឺមហារីកក្រពេញប្រូស្តាតចំពោះបុរស⁶. 

ការអភិវឌ្ឍនៃ MM3122 ត្រូវបានផ្អែកលើរចនាសម្ព័ន្ធសមហេតុផល ឱសថ ការរចនា។ វាជាកម្មសិទ្ធិរបស់ក្រុមនៃសមាសធាតុដែលគេស្គាល់ថាជា ketobenzothiazoles ដែលមានលក្ខណៈខុសប្លែកពីគ្នា និងបង្ហាញពីសកម្មភាពប្រសើរឡើងជាងថ្នាំទប់ស្កាត់ដែលមានស្រាប់ដូចជា Camostat និង Nafamostat ។ MM3122 មាន ​​IC₅₀ (កំហាប់ inhibitory ពាក់កណ្តាលអតិបរិមា) នៃ 340 pM (picomolar) ប្រឆាំងនឹងប្រូតេអ៊ីន TMPRSS2 ដែលបង្ហាញដោយផ្សំគ្នា និង EC₅₀ នៃ 74 nM ក្នុងការទប់ស្កាត់ឥទ្ធិពល cytopathic ដែលបង្កឡើងដោយមេរោគ SARS-CoV-2 នៅក្នុងកោសិកា Calu-3³. ផ្អែកលើការសិក្សាលើសត្វកណ្តុរ MM3122 បង្ហាញពីស្ថេរភាព និងសុវត្ថិភាពនៃការរំលាយអាហារដ៏ល្អ ហើយមានពាក់កណ្តាលជីវិត 8.6 ម៉ោងក្នុងប្លាស្មា និង 7.5 ម៉ោងនៅក្នុងជាលិកាសួត។ លក្ខណៈទាំងនេះរួមជាមួយនឹងប្រសិទ្ធភាពរបស់វានៅក្នុង vitro ធ្វើឱ្យ MM3122 ក្លាយជាបេក្ខជនដ៏ស័ក្តិសមសម្រាប់បន្ថែមទៀត នៅ​ក្នុង Vivo ការវាយតម្លៃ ដោយហេតុនេះនាំទៅរកឱសថដ៏ជោគជ័យសម្រាប់ការព្យាបាល COVID-19។ 

***

ឯកសារយោង:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M អាល់និង។ 2021. ភាពងាយនឹងហ្សែននៃ COVID-19៖ ការពិនិត្យឡើងវិញជាប្រព័ន្ធនៃភស្តុតាងបច្ចុប្បន្ន។ អឺ J Med Res 26, ៤៦ (២០២១)។ DOI៖ https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C អាល់និង។ 2020. យន្តការចូលកោសិការបស់ SARS-CoV-2។ ដំណើរការនៃបណ្ឌិត្យសភាវិទ្យាសាស្ត្រជាតិខែឧសភា ឆ្នាំ 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI៖ https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. ថ្នាក់ប្រលោមលោកនៃ TMPRSS2 inhibitors ទប់ស្កាត់ការចូលរបស់មេរោគ SARS-CoV-2 និង MERS-CoV និងការពារកោសិកាសួត epithelial របស់មនុស្ស។ PNAS ថ្ងៃទី 26 ខែតុលា ឆ្នាំ 2021 118 (43) e2108728118; DOI៖ https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. តួនាទីនៃវ៉ារ្យ៉ង់ហ្សែន និងការបង្ហាញហ្សែនក្នុងភាពងាយរងគ្រោះ និងភាពធ្ងន់ធ្ងរនៃ COVID-19.  Ann Lab Med 2021; ៤១:១២៩-១៣៨។ DOI៖ https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al ។ , 2021. ភាពខុសគ្នានៃអាយុ និងយេនឌ័រនៅក្នុងកន្សោម ACE2 និង TMPRSS2 នៅក្នុងកោសិកា epithelial មាត់។ J Transl Med 19, ៤៦ (២០២១)។ DOI៖ https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "ការពិនិត្យឡើងវិញលើការបញ្ចេញមតិ តួនាទីរោគសាស្ត្រ និងការរារាំងនៃ TMPRSS2, Serine Protease ទទួលខុសត្រូវចំពោះសកម្មភាពប្រូតេអ៊ីន SARS-CoV-2 Spike", វិទ្យាសាស្រ្ត, វ៉ុល . 2021, លេខសម្គាល់មាត្រា 2706789, 9 ទំព័រ, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***