អ្នកស្រាវជ្រាវបានបង្កើតបណ្ណាល័យចតនិម្មិតដ៏ធំមួយ ដែលនឹងជួយក្នុងការរកឃើញថ្នាំថ្មី និងការព្យាបាលយ៉ាងឆាប់រហ័ស
ដើម្បីបង្កើតឱសថ និងថ្នាំថ្មីសម្រាប់ជំងឺ វិធីដ៏មានសក្តានុពលមួយគឺ 'ពិនិត្យ' នូវចំនួនដ៏ច្រើននៃម៉ូលេគុលព្យាបាល និងបង្កើត 'នាំមុខ' ។ ការរកឃើញគ្រឿងញៀន គឺជាដំណើរការដ៏វែងឆ្ងាយ និងពិបាក។ ដើម្បីពន្លឿនដំណើរការនៃការរកឃើញថ្នាំថ្មី ក្រុមហ៊ុនឱសថជាទូទៅប្រើរចនាសម្ព័ន្ធស្នូល (ហៅថា រន្ទា) នៃម៉ូលេគុលដូចថ្នាំដែលគេស្គាល់រួចមកហើយ ចាប់តាំងពីការរុករកម៉ូលេគុលថ្មីគឺពិបាក និងមានតម្លៃថ្លៃ។
វិធីសាស្រ្តស្វែងរកថ្នាំផ្អែកលើរចនាសម្ព័ន្ធ
ការគណនាតាមគំរូតាម និម្មិត ឬនៅ ស៊ីលីកូ ការចតនៃសមាសធាតុគីមីទៅលើប្រូតេអ៊ីនគោលដៅគឺជាវិធីសាស្រ្តជំនួសដ៏ជោគជ័យមួយដើម្បីបង្កើនល្បឿនថ្នាំ ការរកឃើញ និងកាត់បន្ថយថ្លៃដើមមន្ទីរពិសោធន៍។ ការចតម៉ូលេគុលឥឡូវនេះគឺជាផ្នែកសំខាន់មួយនៃរចនាសម្ព័ន្ធជំនួយដោយកុំព្យូទ័រ ការរចនាថ្នាំ. កម្មវិធីជាច្រើនដូចជា AutoDock និង DOCK អាចរកបាន ដែលអាចធ្វើការចតដោយស្វ័យប្រវត្តិនៅក្នុងប្រព័ន្ធកុំព្យូទ័រដែលមានការកំណត់រចនាសម្ព័ន្ធខ្ពស់។ រចនាសម្ព័នម៉ាក្រូម៉ូលេគុល 3-D នៃអ្នកទទួលគោលដៅ ត្រូវបានគេយកចេញពីវិធីសាស្រ្តពិសោធន៍ ដូចជាកាំរស្មីអ៊ិចគ្រីស្តាល់ ឬតាមរយៈ ស៊ីលីកូ ការធ្វើគំរូដូចគ្នា ZINC គឺជាមូលដ្ឋានទិន្នន័យប្រភពបើកចំហដែលអាចរកបានដោយសេរីនៃសមាសធាតុ 230 លានដែលអាចរកបានដោយពាណិជ្ជកម្មក្នុងទម្រង់ 3D ដែលអាចទាញយកបាន ដែលអាចត្រូវបានប្រើសម្រាប់ការចតម៉ូលេគុល និងការត្រួតពិនិត្យនិម្មិតបន្ទាប់ពីចូលចត ម៉ូលេគុលអាចត្រូវបានវិភាគដោយមើលឃើញថាតើពួកវាចូលចតទៅនឹងប្រូតេអ៊ីនអ្នកទទួលបានល្អប៉ុណ្ណា។ ការវិភាគនេះរួមបញ្ចូលថាមពលចងដែលបានគណនា និងការអនុលោមតាម 3D របស់ពួកគេ។ អន្តរកម្មរវាងសមាសធាតុមួយ និងប្រូតេអ៊ីនគោលដៅអាចផ្តល់ព័ត៌មានអំពីលក្ខណៈសម្បត្តិឱសថសាស្ត្ររបស់ម៉ូលេគុលនោះ។ ការធ្វើគំរូតាមការគណនា និងការចតផ្តល់នូវឱកាសមួយដើម្បីពិនិត្យមើលម៉ូលេគុលមួយចំនួនធំ មុនពេលបន្តទៅមន្ទីរពិសោធន៍សើម ដោយកាត់បន្ថយធនធាន ដោយសារហេដ្ឋារចនាសម្ព័ន្ធកុំព្យូទ័រតែមួយដងប៉ុណ្ណោះដែលត្រូវបានទាមទារដើម្បីរៀបចំ។
ការកសាង និងប្រើប្រាស់បណ្ណាល័យធំមួយសម្រាប់ចូលចតស៊ីលីកូ
នៅក្នុងការសិក្សាថ្មីមួយដែលត្រូវបានចេញផ្សាយ ធម្មជាតិ, ក្រុមអ្នកស្រាវជ្រាវបានវិភាគលើការចតនិម្មិតផ្អែកលើរចនាសម្ព័ន្ធនៃបណ្ណាល័យមួយដែលមានម៉ូលេគុល 170 លានគួរឱ្យភ្ញាក់ផ្អើល។ បណ្ណាល័យនេះគឺផ្អែកលើការសិក្សាពីមុន ដែលបានប្រើវិធីសាស្ត្រចតដោយផ្អែកលើរចនាសម្ព័ន្ធនិម្មិត ដើម្បីយល់ពីផលប៉ះពាល់នៃឱសថប្រឆាំងនឹងជំងឺផ្លូវចិត្ត និងការចត LSD ទៅកាន់អ្នកទទួលរៀងៗខ្លួន។ ការសិក្សានេះបានជួយក្នុងការរចនាដោយជោគជ័យនូវថ្នាំបំបាត់ការឈឺចាប់ ដែលអាចជ្រើសរើសថ្នាំបំបាត់ការឈឺចាប់ ដកផលប៉ះពាល់នៃ morphine ។
ម៉ូលេគុលស្រដៀងនឹងថ្នាំចម្រុះរាប់លានត្រូវបានគេស្គាល់ថាមាន ប៉ុន្តែពួកវាមិនអាចចូលដំណើរការបានដោយសារដែនកំណត់ដែលត្រូវប្រឈមមុខក្នុងការសាងសង់បណ្ណាល័យម៉ូលេគុល។ បច្ចេកទេសចតនិម្មិតអាចបង្ហាញភាពវិជ្ជមានមិនពិតដែលហៅថា 'decoys' ដែលអាចចូលចតបានយ៉ាងល្អ។ ស៊ីលីកូ ប៉ុន្តែពួកគេនឹងមិនអាចសម្រេចបានលទ្ធផលស្រដៀងគ្នានៅក្នុងការធ្វើតេស្តមន្ទីរពិសោធន៍ ហើយប្រហែលជាអសកម្មជីវសាស្រ្ត។ ដើម្បីយកឈ្នះលើសេណារីយ៉ូនេះ អ្នកស្រាវជ្រាវបានផ្តោតលើម៉ូលេគុលដែលមានលក្ខណៈល្អ និងយល់ពីប្រតិកម្មគីមីចំនួន 130 ដោយប្រើប្រាស់ប្លុកសំណង់គីមីចំនួន 70,000 ផ្សេងៗគ្នា។ បណ្ណាល័យនេះមានភាពចម្រុះណាស់ព្រោះវាតំណាងឱ្យ 10.7 លានរន្ទា ដែលមិនមែនជាផ្នែកនៃបណ្ណាល័យផ្សេងទៀតទេ។ សមាសធាតុទាំងនេះត្រូវបានក្លែងធ្វើនៅលើកុំព្យូទ័រ ហើយនេះបានរួមចំណែកដល់ការរីកលូតលាស់បណ្ណាល័យ និងកំណត់វត្តមានរបស់ឧបករណ៍បំភាយ។
អ្នកស្រាវជ្រាវបានធ្វើការពិសោធន៍ចូលចតដោយប្រើរចនាសម្ព័ន្ធគ្រីស្តាល់កាំរស្មីអ៊ិចនៃអ្នកទទួលពីរ ទីមួយ D4 dopamine receptor - ប្រូតេអ៊ីនសំខាន់ដែលជាកម្មសិទ្ធិរបស់ក្រុមគ្រួសារអ្នកទទួលប្រូតេអ៊ីន G ដែលអនុវត្តសកម្មភាពរបស់ dopamine - អ្នកនាំសារគីមីខួរក្បាល។ អ្នកទទួល D4 ត្រូវបានគេគិតថាដើរតួនាទីសំខាន់ក្នុងការយល់ដឹង និងមុខងារផ្សេងទៀតនៃខួរក្បាលដែលរងផលប៉ះពាល់អំឡុងពេលមានជំងឺផ្លូវចិត្ត។ ទីពីរ ពួកគេបានអនុវត្តការចតនៅលើអង់ស៊ីម AmpC ដែលជាមូលហេតុនាំមុខគេនៃភាពធន់នឹងថ្នាំអង់ទីប៊ីយោទិចមួយចំនួន ហើយពិបាកក្នុងការទប់ស្កាត់។ ម៉ូលេគុលកំពូល 549 ពីការចតនៃអ្នកទទួល D4 និងកំពូល 44 ពីអង់ស៊ីម AmpC ត្រូវបានជ្រើសរើស សំយោគ និងធ្វើតេស្តនៅក្នុងមន្ទីរពិសោធន៍។ លទ្ធផលបានបង្ហាញថាម៉ូលេគុលជាច្រើនភ្ជាប់យ៉ាងរឹងមាំ និងជាពិសេសទៅនឹងអ្នកទទួល D4 (ខណៈពេលដែលមិនមែនទៅនឹងអ្នកទទួល D2 និង D3 ដែលទាក់ទងយ៉ាងជិតស្និទ្ធជាមួយ D4) ។ ម៉ូលេគុលមួយ ដែលជាសារធាតុចងដ៏រឹងមាំនៃអង់ស៊ីម AmpC មិនត្រូវបានគេដឹងរហូតមកដល់ពេលនេះ។ លទ្ធផលនៃការចូលចតគឺជាការបង្ហាញពីលទ្ធផលនៃការធ្វើតេស្តនៅក្នុង bioassay។
បណ្ណាល័យដែលប្រើក្នុងការសិក្សាបច្ចុប្បន្នមានទំហំធំ និងចម្រុះ ដូច្នេះហើយលទ្ធផលគឺរឹងមាំ និងច្បាស់លាស់ដែលបញ្ជាក់ថាការចតនិម្មិតជាមួយបណ្ណាល័យធំៗអាចទស្សន៍ទាយបានប្រសើរជាងមុន ហើយដូច្នេះអនុវត្តការសិក្សាជាច្រើនដោយប្រើបណ្ណាល័យតូចៗ។ សមាសធាតុដែលប្រើក្នុងការសិក្សានេះគឺអាចរកបានដោយសេរីនៅក្នុងបណ្ណាល័យ ZINC ដែលកំពុងត្រូវបានពង្រីក ហើយត្រូវបានគេរំពឹងថានឹងកើនឡើងដល់ 1 ពាន់លានសញ្ញានៅឆ្នាំ 2020។ ដំណើរការនៃការស្វែងរកអ្នកដឹកនាំដំបូងហើយបន្ទាប់មករចនាវាទៅជាថ្នាំនៅតែពិបាក ប៉ុន្តែបណ្ណាល័យធំជាង នឹងផ្តល់នូវការចូលទៅកាន់សមាសធាតុគីមីថ្មីៗ ដែលអាចនាំឱ្យមានការរកឃើញដ៏គួរឱ្យភ្ញាក់ផ្អើល។ ការសិក្សានេះបង្ហាញ នៅស៊ីលីកូ ការធ្វើគំរូតាមការគណនា និងការចតដោយប្រើបណ្ណាល័យដ៏មានអានុភាពជាវិធីសាស្រ្តដ៏ជោគជ័យមួយក្នុងការស្វែងរកសមាសធាតុព្យាបាលដ៏មានសក្តានុពលថ្មីសម្រាប់ជំងឺផ្សេងៗ។
***
{អ្នកអាចអានឯកសារស្រាវជ្រាវដើមដោយចុចលើតំណ DOI ដែលបានផ្តល់ឱ្យខាងក្រោមនៅក្នុងបញ្ជីប្រភពដែលបានដកស្រង់}
ប្រភព (នានា)
1. Lyu J et al ។ 2019. បណ្ណាល័យដ៏ធំបំផុតចូលចតសម្រាប់ការរកឃើញសារធាតុគីមីថ្មី។ ធម្មជាតិ.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T និង Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand ការរកឃើញ សម្រាប់អ្នករាល់គ្នា។ J. Chem ។ Inf. គំរូ។។ 55 ។ https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
